我们将及时更新发表国内外结直肠肿瘤的研究及临床诊治进展,提供国内知名专家咨询、疑难病例讨论。拥有大师经典、指南共识、前沿观点等板块,供医学同行参考、学习。

晚期结直肠癌的免疫治疗解读

作者:温医一院 李绍堂 阅读:16010次 时间:2017-01-05 09:35:00

 2017NCCN指南首次将PD-1单抗PembrolizumabNivolumab推荐单独用于具有dMMR/MSI-H分子表型的,12个月内进行FOLFOXCAPOX治疗的,不可切除的mCRC的转化治疗或者辅助治疗。笔者将简要的解读一下缘由。


PD-1/PD-L1(程序性死亡因子及其配体)是一对免疫共刺激因子。正常情况下,PD-1 通过其配体PD-L1 发挥免疫调控作用。PD-1 又称CD279,是一种Ⅰ型跨膜蛋白,属免疫球蛋白超家族成员。PD-1 主要表达于活化的CD4+T 细胞、CD8+T 细胞、B细胞、NK 细胞、单核细胞和树突状细胞等免疫细胞上,促进细胞的成熟。PD-1 的配体属B7 家族成员,包括PD-L1(又名B7-H1CD274)和PD-L2(又名B7-DC),两者均高表达于胎盘组织;低表达于脾脏、淋巴结、胸腺;脑组织中无表达。其中,PD-L1 同是Ⅰ型跨膜蛋白,主要表达于抗原提呈细胞、B细胞、细胞、上皮细胞、肌细胞、内皮细胞及各种肿瘤细胞,并参与肿瘤相关的免疫反应。PD-1 PD-L1 共同组成PD-1/PD-L1 信号通路,抑制生长因子的生成和细胞增殖,并对T细胞的活化及调控免疫应答起到重要作用。PD-L1 不仅对细胞的活化起到重要作用,而且还可抑制细胞介导的免疫应答,有助于肿瘤细胞逃避机体免疫系统的识别和杀伤。另一方面,该通路的激活又可降低肿瘤局部微环境细胞的免疫效应,从而介导肿瘤免疫逃逸,促进癌症的进展(见图1-2)。


20131219日,Science期刊评选癌症免疫疗法为2013年度最重要的科学突破; 20156月的ASCO年会,是mCRC免疫治疗迎来突破性进展的时候。会议公布了一项抗PD-1免疫治疗的研究结果——NCT01876511 该研究旨在探索MMR(错配修复)基因状态指导下的抗PD-1免疫治疗在晚期癌症的价值。结果显示dMMR CRCpMMR CRCdMMR其他肿瘤3组的20ORR分别为40%071%20PFS分别为78%11%67%dMMR组的中位无进展生存(PFS)和总生存(OS)均尚未达到,而pMMR CRC组的PFS期和OS期则分别为2.2个月(HR 0.103P0.001)和5.0个月(HR 0.216P=0.02(见图3-8




2016ASCO年会该研究(Dung. 2016 ASCO ab103)扩大了dMMR CRC组样本数(从11例扩大到28例),结果仍然维持,ORR高达57%中位PFSOS均未达到。该研究第一次通过MMR基因状态筛选富集了对PD-1免疫治疗有效的mCRC。基于以上研究NCCN委员会推荐embrolizumabNivolumab推荐用于具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC2,3线及末线治疗。

     虽然很多学者认为PD-1单抗为正陷于治疗困境中的mCRC带来了突破性进展,它开启了免疫治疗的另一个新思路—基于基因/标志物富集的"精准"免疫治疗。但是,受益人群很低,mCRCdMMR/MSI-H分子表型仅占3.5-5%。而且,大约有21-41%的患者出现PD-1单抗免疫介导的毒副作用。主要表现在皮肤、肝、肾、胃肠道和内分泌系统。3-7%患者会出处严重的副作用,包括肺炎等。


    最近医学顶级期刊《柳叶刀》旗下的《The LancetOncology》近期报导了Stéphane Champiat和同事的一项新研究。该研究发现,部分肿瘤患者在接受了PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗后,癌症的进展加速了,该篇报道引起了广泛的关注和PD-1/PD-L1研究人员的重视。该项研究揭示了一小部分肿瘤患者使用PD-1/ PD-L1抗体后,呈现出疾病高度进展的模式(HPDHPD结果与年龄显著相关,HPD患者普遍年龄较大,尤其是65岁以上较多。数据显示,19%65岁以上的患者有HPD,但只有4%64岁以下患者有HPD这项发现引起了人们对老年患者(> 65岁)治疗的关注(见图9-10)。

笔者对于PD-1 / PD-L1抗体单一治疗mCRC持谨慎乐观态度。希望后续进一步研究揭示这种现象的原因。

分享:1
1507881****(暂无匿称)
评论:学习学习,感谢分享!
01-17
jetleo
评论:很好的总结性文章
01-09

验证码:

向上